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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
小寒：雁归年将至，雪伴寒梅香******
【节气里的韵味中国】
作者：郝泽华
伴着蜡梅的孤雅幽香，在大雁北归的振翅声中，小寒节气准时赴约。
小寒是表示气温冷暖变化的节气。《月令七十二候集解》中记载：“小寒，十二月节。月初寒尚小，故云。月半则大矣。”冷气积久而寒，小寒意味天气寒冷，但未到极点，标志着季冬时节的正式开始。冬至之后，冷空气频繁南下，气温持续降低，温度在一年的小寒、大寒之际降到最低，从民谚“小寒时处二三九，天寒地冻冷到抖”中，便可感受小寒之寒冷。
1月1日，在浙江省诸暨市三都小学，水珠上映着开放的水仙花。新华社发
“小寒胜大寒，常见不稀罕。”虽名曰“小寒”，但在我国北方地区，小寒节气通常比大寒节气更冷。而对于南方大部分地区来说，则是大寒节气更冷一筹。此时，北方大部分地区都处于农业的冬歇期，人们需在家做好菜窖、畜舍保暖、造肥积肥。南方地区则要注意给小麦、油菜等作物追施冬肥，做好防寒防冻等工作。有经验的农人，会以小寒的气候推测来年的气候情况，民间流传着“小寒寒，惊蛰暖”“小寒不寒,清明泥潭”等俗语。
冬日，万物静默敛藏，但这方寂静中，也蕴藏着向阳的生机与萌动。“禽鸟得气之先”，时令流转中细微的变化，被禽鸟敏锐地感知着。古人将小寒分为三候：“初候雁北乡；二候鹊始巢；三候雉始雊。”小寒时节，阳气已动，大雁开始向北迁移。北方的喜鹊体察到阳气，开始为来年修筑巢穴。雉鸟也因感知阳气的生长，开始雌雄合鸣。唐代诗人元稹在《咏廿四气诗·小寒十二月节》中写道：“小寒连大吕，欢鹊垒新巢。”此时，宜聆听林间的啁啾鸟鸣与枝头的振翅之声，感受寒冬中向阳而生的生命之力。霜雪终将融化，严寒之后，春日必将到来。
风至而花有信。二十四番花信风中，小寒“一候梅花，二候山茶，三候水仙”。梅之凛然、山茶之艳丽、水仙之清雅，为小寒时节的苍茫大地，增添了几缕幽芳，也为无数寒冬拼搏的人们，带来精神的慰藉。
1月1日，在湖北省宜昌市秭归县茅坪镇，火棘果与白雪相映成趣。新华社发
“闻道梅花坼晓风，雪堆遍满四山中。”小寒时节，天地萧索，寒意凛冽刺骨，但梅花依旧凌风傲雪绽放。此时蜡梅已开，红梅待放，宜携三五好友踏雪而行，探梅寻香。梅花位列二十四番花信之首，自古广为文人吟咏。在《游前山》中，陆游写道：“屐声惊雉起，风信报梅开。”诗人的木屐声惊起山林中的雉鸟。而簌簌的花信风，送来了山中梅花绽放的消息。柳宗元则在《早梅》一诗中，以“早梅发高树，迥映楚天碧。朔吹飘夜香，繁霜滋晓白”的诗句，书写早梅凌寒绽放之仪态与芬芳。自梅花始，生命中的一次次绽放，都将次第而来。
漫长悠远的岁时轮转间，人们因地制宜地以饮食之道，表达着对山海的眷恋和对自然的敬畏。南京人逢小寒喜吃菜饭。菜饭的样式颇多，其中一种是将矮脚黄青菜同咸肉片、香肠片或是板鸭丁与糯米同煮，里面还会剁些生姜粒。这样煮出的菜饭，味道鲜香可口。热气腾腾吃下一碗，周身便暖了起来。在广东，则会在小寒的清晨吃糯米饭。当地人认为食用糯米可快速补充能量，有利于驱寒。传统的腊味糯米饭食材除糯米、腊肉、腊肠和花生外，还可添加香菇、虾米、叉烧等。“小寒吃羊肉，大寒吃萝卜。”羊肉同样是小寒节气中常吃的食物。若是将羊肉与当归、山药、胡萝卜同煮，不仅可以增添暖意，还不易上火。围坐在燃着炭火的铜锅旁，一起热腾腾地涮羊肉，也是不错的选择。时光、故土、记忆、信念……种种与饮食的羁绊，为人们口中的食物，添上了更为深沉厚重的滋味。
1月2日，在山东枣庄东湖公园拍摄的干枯植物。新华社发
“煮茶烧栗兴，早晚复围炉。”在寒冷的冬日，与三五亲友围炉煮茶，亦是一件快事。最近，这一古人雅事，成了城市中一些年轻人的新风尚。在院中搭起温暖的炉子，煮上一壶热茶，再烤上花生、板栗、橘子等吃食，便可欢聚畅谈。茶烟袅袅，暖意盈怀，传统文化正悄然被当代年轻人赋予新的内涵。
数九寒天，《九九消寒图》又添上几笔，不知不觉中，年关将近，各种年事活动正逐步展开。年味儿浓起来了：剪窗花、挂灯笼、买年画、写春联、备年货……而身在异乡辛苦打拼的人们，也准备收拾行囊，踏上归程。小寒节气在家人团聚的期盼中，增添了几分暖意。万家灯火中，总有一盏灯，在等待风雪夜归人。
大雁北归，寒梅着花，年节将至。小寒于寒冷中蕴藏着临近春日的生机，于银装素裹中孕育着生命绽放的力量。生活的美学与生命的智慧在节气更迭间不断延续，纵天寒地冻、冰封千里，若心怀信念，便无惧萧索与孤寒。
《光明日报》（ 2023年01月05日 08版）
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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